用藥安全宣導：藥物引起QT間隔延長及不良反應回報之重要性

前言：

有些非抗心律不整藥物具有延長心臟再極化的特性，而這種影響可經由心電圖 (ECG)上之QT間隔 (QT interval) 的長度來計量。當心臟再極化時間延長，便會發展出有利於心律不整產生的環境，包括torsade de pointes (TdP) 和心室心搏過速。

TdP可能轉變為心室顫動，當TdP持續發生超過10 秒以上，病人會意識喪失甚或因腦部缺氧引起強直性癲癇發作，持續1-2分鐘無立即停止時，則往往會導致病人死亡。QT間隔延長的程度是目前被認定作為心律異常風險的生物標誌 (biomarker)，生物標誌泛指可以利用任何生物分析方式來測量正常人體生理反應、疾病發展過程、藥物生理反應及藥物安全性等，同時可以提供做為臨床上決策依據的生物特徵。

正常QT間隔又依性別區分，男性為＜430 msec，女性為＜450 msec，當分別延長為＞450 msec 和＞470 msec時，則符合美國食品藥物管理局 (Food and Drug Administration，FDA) 所定義的長QT間隔，當QT間隔超過500 msec時， TdP 發生風險隨之增加。新藥上市前的藥物安全研究應包括藥物對QT間隔影響特性之完整報告，然相對於其他類型的副作用，藥物引起TdP之不良反應實屬罕見而極少被報導，直到藥品上市後廣為大眾使用時，才陸續發現藥物引起TdP可能之風險性。

因此，持續對上市後藥品所發生的藥物不良反應事件進行通報，對建構藥品使用安全極為重要。藥品不良反應事件之分析應就可能發生QT間隔延長和 TdP事件之心搏停止、心猝死、心室心律不整(包括心室心搏過速和心室顫動) 、心悸、暈厥、癲癇等案例進行分析評估。

後天QT間隔延長症候群：

QT間隔延長症候群分為先天及後天。後天QT間隔延長症候群通常由藥物、低血鉀或低血鎂所造成，而同時合併有上述危險因子者，QT間隔延長風險隨之增加。目前已知易引起病人QT間隔延長症候群的藥物類別包括抗心律不整藥物、某些不具鎮靜性之抗組織胺藥物，如 terfenadine和astemizole(已分別於1997及1999年下市)、巨環類抗生素(macrolide antibiotics)、某些抗精神病藥物、某些胃腸蠕動促進劑 (例如cisapride，已於2000年下市)，如表一所示。

臨床上，要明確決定藥物引起QT間隔延長的絕對或相對風險是很困難的，現有的資料大都來自案例報告或少數觀察性研究。而亞利桑那大學教育和研究中心的網站對可能造成此不良反應之藥物報導則不斷更新中2，可作為醫療人員執業中參考依據之ㄧ。

表一、 造成後天QT間隔延長症候群之可能藥物及因素

其他易引起TdP之危險因子：

在許多個別的案件中，臨床上也曾發現許多藥物以外造成TdP發生之可能危險因子，當多重危險因子同時存在時，TdP發生之風險也隨之增加，這些因子如表二所示3。有一文獻資料結果指出女性是易導致藥物引起TdP之最常見的危險因子，相較於男性，女性原本就具有較長的QT 間隔，雌激素可能影響離子通道的表現，使QT間隔延長，誘發心搏減緩和心律不整發生4。幾乎所有具誘發QT間隔延長特性的藥物是透過阻斷受human Ether-à-go-go related gene (hERG) 基因調控之快速激活延遲整流鉀電流 (rapid rectifier current, Ikr)進行，而低血鉀本身即具減低快速激活延遲整流鉀電流的作用。心臟衰竭、左心室肥大和心跳徐緩也是藥物引起TdP常見危險因子之一。

表二、易導致藥物引起TdP 之危險因子

心電圖監測及治療：

美國心臟醫學會 ( American Heart Association ，AHA) 於2004年提出使用心電圖來監測下列狀況病人QT 間隔的建議：使用已知會造成TdP風險藥物，使用可能導致心律失常的藥物，或心搏減緩剛發生以及有嚴重低血鉀、低血鎂狀況的住院病人; 並於2011年更進一步建議為預防病人產生TdP，使用相關藥物前應先紀錄原始的QT 間隔值，使用具QT 間隔延長特性的藥物後，增加給藥劑量時以及藥物過量時，至少每8-12小時監測一次。當監測到QT 間隔延長時，應更加嚴密監控及記錄，並視藥物治療期及半衰期決定需持續監測QT 間隔所需的時間。

輕微QT 間隔延長而未發生TdP 或暈厥時，病人(包括門診病人)可能可以耐受，當TdP發生僅幾秒鐘後即停止，病人可能不會有意識喪失現象，但會有頭昏眼花，頭暈目眩和心悸及短暫呼吸急促等感覺。然一旦病人合併有暈厥或心電圖上的改變，則需立即停藥並入院接受治療。

靜脈輸注硫酸鎂是TdP目前第一線治療用藥，標準治療方案包括以1-2分鐘速度靜脈注射 (bolus) 2克 50% magnesium sulfate，隨後15分鐘內如果有需要再給予另一次bolus劑量。某些病人(成人)可能需同時靜脈輸注magnesium sulfate，輸注速率為3-20 mg/min。孩童建議劑量乃依體重每公斤25至50 毫克(25-50 mg/kg body wt)換算投予bolus劑量。對magnesium sulfate治療無明顯效果者，可使用臨時心臟節律器來治療。另外，靜脈輸注isoproterenol 也可用於增加竇房結跳動速率和減少QT 間隔的時間，一般兒童初始劑量為0.05-0.1 mcg/kg/min，成人初始劑量為2 mcg/min，然後逐量增加使用至心跳達每分鐘約100下4。

結論：

美國衛生人力部，美國食品藥物管理局，藥品評估研究中心 (Center for Drug Evaluation and Research，CDER)，生物製劑評估研究中心(Center for Biologics Evaluation and Research，CBER) 於2005年共同制定一份針對製藥工業在非抗心律不整藥物引起QT/QTc 間隔延長之臨床評估指南，提供業者在評估藥物延長心臟去極化之臨床研究整體設計、執行、分析和結果說明。藥物對心臟造成去極化之影響是需積極進行研究，未來若有相關資料不斷累績，需主動將結果重新評估或修訂。我國國家衛生研究院對於此議題也相當重視，於今年5月邀請了美國FDA之研究人員針對此議題舉辦一場「完整的QT臨床試驗」研討會。

QT間隔延長最嚴重的情況可誘發TdP造成猝死，臨床上有時很難聯想到是藥物所致，因此，新藥上市後都需要持續追蹤、收集此類型的藥物不良反應，以便衛生主管機關能隨時更新藥品仿單之警示資訊，或使用行政規範來保障病患的用藥安全。臨床醫療人員應對此藥物不良反應及可能的危險病人多加了解，注意或避免此嚴重之藥物不良反應發生，若有可疑不良反應，應進行通報。

參考資料：

1. Guidance for Industry E14 Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs.
2. University of Arizona Center for Education and Research on Therpeutics website www.qtdrugs.org.
3. Dan M. Roden. Drug- induced prolongation of the QT Interval. N Engl J Med 2004;350:1013-22.
4. UpToDate. Acquired long QT syndrome. http://www.uptodate.com/contents/acquired-long qt-syndrome.